摘要：杭州师范大学的Xiangyang Ye、Tian Xie和Renren Bai团队在Advanced Therapeutics上发表了综述文章，全面讨论了目前抑郁症的潜在生理和病理机制，以及候选药物的临床研究进展，用于抑郁症潜在治疗的小分子药物发现的最新进展，以及这些候选化合物的药用特性。

关键词：Advanced Therapeutics , 抗抑郁药, 病理生理机制, 药物靶点, 构效关系

抑郁症是一种常见的情绪障碍，影响全球近3。5亿人。到2020年，它是导致残疾的第二大原因。重度抑郁症的特征包括兴趣丧失、自我价值低下、内疚感、睡眠或食欲不振、信心低落、注意力不集中，甚至有自杀念头。科学研究表明，超过10%的男性可能在一生中经历重度抑郁症，而女性中的比例则多达20%。近两年，由COVID-19大流行引起的大量死亡、经济冲突和社会限制严重影响了人们的心理健康，同时使用抗病毒药物引起的神经递质水平改变也显著增加了抑郁症的患病率。早期可用于治疗抑郁症的药物非常有限，只有乳香和圣约翰草等几种草药。在1958年和1959年，FDA分别批准了异丙烟肼和丙咪嗪，促进了三环类抗抑郁药（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的发展，为抗抑郁药的作用机制奠定了基础。之后，又研发出了氟西汀等更安全和耐受的药物，其主要作用机制是抑制血清素（5-羟色胺）、去甲肾上腺素和/或多巴胺的再摄取，导致这些神经递质水平升高。然而，经过数十年的临床应用，目前可用的抗抑郁药仍然存在不足，只有30%的患者在一线治疗后缓解，约70%的患者对药物治疗反应低下。迫切需要发现具有新作用机制的新药物，并对抑郁症进行深入调查和研究。

在本综述中，作者首先讨论了抑郁症的病理与生理机制。作者指出：抑郁症作为一种异质性疾病，病理与生理机制仍未完全阐明。目前，与抑郁症相关的病理进展可分为六个方面，包括单胺能系统（突触间隙单胺减少至过低水平）、Glu和GABA系统（Glu水平的异常和GABA水平的下降）、HPA轴（HPA活动的升高）、炎症（高水平的炎症标志物）、表观遗传学（基因和环境相互作用，海马区组蛋白去乙酰化酶（HDAC）表达或活性增加），以及神经营养因子（脑源性神经营养因子（BDNF）表达减少）。值得注意的是，这六个方面往往不是单独进行的，而是其中一个或多个方面同时发生并相互影响，这导致了抑郁症机制的复杂性。

之后，作者介绍了目前处在临床研究阶段的小分子抗抑郁药物，并依据其作用机制对代表性的小分子药物进行了讨论，包括涉及单胺系统的单作用剂、涉及单胺系统的双重作用剂、涉及单胺转运蛋白抑制的三重作用剂、涉及单胺系统的多作用剂、单胺氧化酶抑制剂、GSK-3β抑制剂、P2×7受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、mGluR 拮抗剂、CRF1受体拮抗剂、NMDAR 正变构调节剂 (PAM)、选择性 α4β2-nAChR 部分激动剂/拮抗剂以及具有体内抗抑郁样活性的天然产物等。

在文末，作者指出：新的抗抑郁药靶点、多靶点策略可能会为新型抗抑郁药物设计带来机遇；同时，基于机器学习、分子动力学和蛋白质对接的药物设计研究也为阐明抗抑郁药的药理机制、优化抗抑郁药的药理特性、发现新的抗抑郁靶点和抗抑郁先导化合物的支架提供了有用的框架。

WILEY

论文信息：

Antidepressant Drug Discovery and Development: Mechanism and Drug Design Based on Small Molecules

Chuansheng Yao, Xiaoying Jiang, Xiang-Yang Ye, Tian Xie, Renren Bai

Advanced Therapeutics

Advanced

Therapeutics

期刊简介

Advanced Therapeutics 是Wiley于2018年推出的Advanced系列姊妹刊，目前已被Scopus以及Web of Science (ESCI) 收录，将于2022年出首个影响因子。旨在为下一代最先进诊疗的研究提供多学科平台。其议题包括靶向药物递送、细胞和基因疗法、个性化药物和治疗诊断学，以及药理学、毒理学和药物发现等。

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